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    公开号:WO1987001597A1
    申请号:PCT/JP1986/000485
    申请日:1986-09-18
    公开日:1987-04-26
    发明作者:Nobuo Ida；Hiroshi Kataoka；Tetsunosuke Kunitomo
    申请人:Toray Industries, Inc.；
    IPC主号:A61M1-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] β 2 —ミクログロプリン除去カラム
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は 32 —ミクログロプリンの除去カラムに関す るものであり、 さらに詳しくは血液中から iS2 —ミクロ グロブリンを特異的に吸着♦ 除去するためのカラムに関 するちのである。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 2 一ミクログロアリンは、 組織適合性抗原 （ ヒ 卜で は H LA classl ) を構成する 2本鎖タンパクのうちの 軽鎖であり、 ほとんどすべての細胞表面上に見い出され るとともに、 体液中にも重鎮と結合しない遊離の状態で 見い出されるが、 遊離の β 2 —ミクログロブリンの生理 的機能はわかっていない。 すでに、 ヒ 卜その他各種の動 物で全アミノ酸配列が明らかにされ、 ゥシのタンパクで は X線結晶解析から立体構造も決められた。 その結果、 分子量約 1 2 , 000の糖鎖を持たない単純タンパクで あり、 構造的に免疫グロプリンの Cドメイン （定常ドメ イン〉 と類似性の高いことが示されている。 また、 動物 種間でのアミノ酸配列の相同性も 60〜 80%とかなり 高い （Proc. Natl. Acad. Sci 2619 (1982)など） α 腎疾患のため長期間にわたつて血液透析を行なつてい る患者では血液中の遊離の 52 —ミクログロプリン濃度 が健常者に比べて Ί 0〜 1 00倍にも増大しており、 こ れは健常者では腎臓で分解される 32 —ミクログロプリ ンが血液透析では除去されずに蓄積されるためと考えら れる。
    [0007] 本発明者らは、 透析患者に高率で発病する手根管症候 ' 群の患者から患部に沈着しているアミロイドタンパクを - 検出 ·分析し、 その大部分は 3 2 —ミクログロプリンで あることを見い出した。 従って、 手根管症候群の原因は、 人工透析によって血中に高濃度で蓄積された jS 7 —ミク ログロブリンが患部に沈着するためであることが推定さ れ、 人工透析と併行して血液中の 3 2 —ミクログロァリ ンを除去することにより、 手根管症候群の発病を抑制し 得ることが期待される。 また、 手根管部以外の部位のァ ミロイド沈着にも jS 2 —ミクログロブリンが関係してい る可能 がある。
    [0008] これまで、 高濃度の血中 /5 2 —ミクログロブリンが原 因と考えられる病気は知られていなかったために、 その 除去についての検討は全くなされていなかった。
    [0009] 発 明 の 開 示
    [0010] 本発明の目的は、 血液中の 3 2 —ミクログロブリンを 選択的に除去する方法を提供することにある。
    [0011] 上記目的は、 以下の本発明により達成される。 すなわ ち、 本発明は固定化抗/ s 2 —ミクログロプリン抗体を用 いた 3 2 —ミクログロプリンの吸着♦ 除去カラムを提供 するものである q
    [0012] 図面の簡単な説明
    [0013] 第 Ί 図は、 血液透析器と 3 2 —ミクログロブリン除去 カラムを併用するための回路の例を示すものであり、
    [0014] ( a》 は直列に接続した場合、 （ b〉 は並列に接続した 場合を各々示す。
    [0015] 第 2図は、 実施例 1 におけるカラムフラクションを S D S—ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分析した結果 の模式図である。
    [0016] 第 3図は、 実施例 2におけるカラムフラクションの全 タンパク量および 3 2 —ミクログロブリンの濃度を示す。
    [0017] 第 4図は、 実施例 4における血液中の残存 jS 2 —ミク ログロアリン量の経時変化を示すものであり、 （ a〉 は 抗 3ヮ 一ミクログロプリン抗体を固定化したカラムを使 用した例を、 （ b〉 は （ a〉 のカラムを再使用した例を、 ( c ) は抗 3 7 —ミクログロブリン抗体を固定化してい ないカラムを使用した例を各々示す。
    [0018] 発明を実施するための最良の形態
    [0019] 本発明で用いられる抗 3 2 —ミクログロブリン抗体は、 マウス、 ラッ 卜、 ゥサギ、 ャギ、 ヒッジなどの動物を免 疫して得られる多クローン性抗体、 および細胞融合技術 などを利用して得られる単クローン性抗体のいずれもが 利用できる。 免疫する 3 2 —ミクログロプリンは、 得ら れた抗体がヒ 卜の 3 2 —ミクログロプリンと結合し得る ならば動物種を間わないが、 結合の効率を上げるために はヒ 卜、 サル由来のものが好ましく、 ヒ 卜由来のものが さらに好ましい。 また、 同等の免疫原性を有するそのべ プチド断片や合成ペプチドも同様に用いることができる。 d
    [0020] なお、 効率よく 2 —ミクログロプリンを除去し血球の 機能などに影響を与えないためには、 細胞表面の H L A を構成している |3 2 —ミクログロプリンとは反応せず、 ' 遊離の S 2 一ミクログロプリンとのみ結合するような単 クローン性抗体を用いることがより好ましい結果を与え
    [0021] 本発明で用いられる不溶性担体としては、 ァガロース、 セルロース、 デキストラン、 ポリアクリルアミド、 およ びポリスチレン誘導体などの各種天然、 合成ポリマーが 挙げられるが、 材質としては血液成分の非特異吸着が少 ないような親水性のものが好ましい。 使用時の形状は、 ビーズ状、 繊維状、 フィルム状などい れでも可能であ る。 ビーズ状で用いる場合には、 このビーズ'を充塡した . カラムの中を 3 2 —ミクログロブリン含有溶液が循環で きるならば粒子径は間わないが、 流路抵抗を減らすため に:は直径 5 0〜3 , 0 0 0 jw mのものが好ましく、 2 0
    [0022] 0〜3， O O のものがさらに好ましい。 また、 ビ ーズは物理的に強固で圧力による変径が小さいものが望 ましい。
    [0023] 抗体の不溶性担体への結合は、 臭化シアン、 カルポジ イミドなどのカップリング剤を用いる方法、 ダルタルァ ルデヒドなどの架橋剤を用いる方法などにより、 化学的 に共有結合させればよい。 また、 あらかじめ不溶性担体 に固定化したプロテイン Aを介して抗ヒ 卜 3 2 —ミクロ グロブリン抗体を結合させ、 抗体量あたりの抗原吸着能 b
    [0024] を髙めることも可能である。 ただしこの場合には、 抗体 の離脱を防ぐためプロテイン Aと抗体の間を化学的に架 橋しておく必要がある。
    [0025] 抗体の結合量およびカラムの大きさは特に限定されな いが、 治療結果を高くするためにはカラム 1 本あたり 5 Ο Λ¾Ρ以上の 3 2 —ミクログロブリンを吸着し得ることが 望ましい。 抗体 1 if あたりの抗原 3 —ミクログロブリ ンの吸着量は 5 0 ^〜 Ί 5 O fflSf程度であるから、 カラム Ί 本あたり 3 0 0 ^以上の抗体結合量が必要である。 た だし、 1 回の治療で 2本以上のカラムを用いるならば、 カラムあたりの抗体量を減らすことは可能になる。
    [0026] このようにして得られた抗体固定化不溶性担体を適当 なカラムに充塡し、 これに血液を流すことにより血液中 β 2 一ミクログロプリンを極めて還択的に効率よく吸 着♦ 除去することができる。
    [0027] 治療に際しては、 β 一ミクログロブリン除去カラム は単独で用いてもよいが、 主な対象患者が人工透析患者 であることから考えて、 血液透析器と直列または並列に 接続して同時に血液循環を行なう方法が操作の簡便さか ら見て望ましい。
    [0028] 本発明のカラムと血液透析器を連結した例を第 Ί 図を もって説明する。 直列に接続する時の 1 例を第 Ί 図 （ a〉 に示すが、 患者より体外に取り出された血液は、 血液ポ ンプ Ί を通って血液透析器 2に入り、 透析液 4により通 常の透析処理を受けた後、 さらに 3 2 —ミクログロブリ ン除去カラム 3内で 3 2 —ミクログロプリンが除去され て体内にもどされる。 第 Ί 図 （ a〉 では jS 2 —ミクログ ロアリン除去カラム 3を血液透析器 2の後に接続した例 - を示したが、 血液透析器 2の前、 すなわち血液ポンプ Ί の前後のいずれの位置に接続しても良い。 また、 並列に 接続する時の Ί 例を第 Ί 図 （ b〉 を用いて説明する。 患 者より体外に取り出された血液は、 血液ポンプ Ί を通つ た後、 二方向に分離される。 一方は、 血液透析器 2に入 り、 透析液 4により通常の透析処理を受け、 また他方は 補助ポンプ 5で流量を調整した後、 3 2 —ミクログロブ リン除去カラム 3内で除去行ない、 血液透析器 2から出 てきた血液と合わされ体内にもどされる。 並列に接続す る場合も、 β 2 —ミクログロプリン除去カラム 3は、 回 路中のいかなる場所に接続しても良い。 並列の場合、'バ ィパスの血流量を一定にするために第 Ί 図 （ b > のよう に、 補助ポンプ 5を用いても良いが、 補助ポンプ 5は用 いずに回路の内径で調整することも可能である。 本発明 のカラムと連結する血液透析器の透析膜の素材は、 セル ロース、 酢酸セルロース、 ポリメチルメタクリ レー卜、 ポリアクリ ロニ卜リル、 ポリスルホン、 ポリアミ ド、 ポ リエステル、 ポリ ビニルアルコール、 ビニルアルコ一ル 共重合体など特に限定されないが、 3 2 —ミクログロプ リンの除去量をより高めるためには、 分子量 1 0 , 0 0 ' 0のタンパクの透過率が 2 %以上の透析膜が望ましい。
    [0029] また、 本発明の 3 2 —ミクログロブリン除去カラムに は、 全血を流しても良いが、 操作は煩雑になるが、 全血 を循環させるかわりに通常用いられる血漿分離装置によ り、 血球成分を除いた血漿を流しても同様の効果を得る ことがでさる。
    [0030] さらに吸着に用いたカラムは、 P H 2前後の酸性溶液 を流すことにより再生、 再使用が可能である。
    [0031] 本発明のカラムは、 iS 2 —ミクログロプリンを選択的 に吸着するため、 簡便にかつ効率良く血液中の 32 ーミ クログロプリンを除去することができる。 さらに本発明 のカラムは、 吸着された 32 —ミクログロブリンを溶出 液で溶出することにより、 くり返し再使用できるという 利点もある。
    [0032] 以下に実施例を挙げて、 本発明をより具体的に説明す る。
    [0033] 実 施 例 1
    [0034] N—ヒドロキシスクシンイミドエステル基を、 Ί 0原 子の長さのスぺーサー （一 0〇H2 CO N H ( C H2 ) N H CO ( C H2 ) 2 —〉 を介して導入したァガロース ゲル （ "ァフィゲル 1 0" 、 Bio Rad 社製〉 1 ^に、 市 販の抗ヒ 卜 32 —ミクログロブリンモノクローナル抗体 (Olac社製 "MCAO 6" ) 1 . 46^を 0. 1 MH E P E S— N aOH緩衝液 （ P H 7. 5 ) Ί ϋώに溶解した 溶液を加え、 4°Cで一夜ゆっ くりと攪拌した。
    [0035] 1 Mエタノールァミン一塩酸 （ P H 8. 0 ) 0. 1 id を加えて室温で 1 , 5時間反応させ、 未反応の N—ヒド B
    [0036] ロキシスクシンイミ ドエステル基をブロッ ク した後、 それぞれ 0. 5Mの N aC I を含む 0. Ί Μ酢酸— N a OH ( P H 4. 0〉 1 ι ^および 0. 炭酸一 N aOH ( H 9. 0〉 Ί »ώで交互に 3回洗净し、 最後に PBS にて平衡化を行なった。 固定化後の溶液に残存している タンパク量は 0. 02^であり、 1 3のゲルに対して Ί , 44^の抗体が固定されたことになる。
    [0037] このようにして得た抗体固定化ゲル 0. 市販の 小型カラム （Φ = 8廳》 に充塡し、 これに 0. Ί ^Ζ/^ のゥシ血清アルブミン （ BS A ) および 0. Ί i Zi の ヒ 卜 jS2 —ミクログロブリンを、 PBSに溶解したモデ ル溶液を室温下 2. 4 i / の流速で流した。 流.し始め から 0. 63¾2ずつをフラクションコレクターで分取し、 各フラクション （ 2〜5 ) の 20iWJi を SDS -ポリア クリルアミドゲル電気泳動法で分析した。
    [0038] 結果を第 2図に示す。 第 2図は電気泳動で分析した 果の模式図である。 lanelはカラムを通す前にモデルタ ンパク溶液を泳動した結果であり、 Iane2〜5はそれぞ れカラムフラクション 2〜5の泳動結果である。
    [0039] 矢印は jS2 —ミクログロプリン （ 32 m ) および BS Aの標準サンプルの泳動位置を示す。
    [0040] 分析を行なったフラクション 2〜 5すべてにおいて、 β 2 —ミクログロプリンの BSAに対する量比は、 カラ ムにかける前の溶液よりも小さく、 —ミクログロプ リンのみが選択的にカラムに吸着されることが示された さらに、 カラム内に残ったタンパクを PBSで洗い流 した後、 5 OmMグリシン一塩酸緩衝液 （ P H 2. 4〉 を用いて抗体に結合していた抗原を溶出させたところ、 β 2 一ミクログロブリンのみが溶出してきた。 溶出液 2 0 S を電気泳動した結果を第 2図の Iane6に示す。
    [0041] 実 施 例 2
    [0042] 実施例 Ί と同様にした調製したカラムに高レベルで 3 2 一ミクログロプリンを含む人工透析患者の血清を流し、 流し始めから 0. ずつをフラクションコレクタ一 を用いて分取した。
    [0043] 各フラクションの全タクパク量 （ 280nmの吸光度で 表示〉 、 お.よび免疫学的測定法により定量した 32 —ミ クログロブリン ( βゥ m ) の濃度を第 3図に示す。 Ί 0 番までのフラクションでは、 全タンパク量に対する 32 —ミクログロプリンの量比は、 カラムに流す前の血清と 比べて有意に低く、 抗体により吸着除去されたことを示 している。 （カラムに流す前の血清では、 280nmの吸 光度は 72. 1、 β 2 —ミクログロブリン濃度は 40. 5 i であつた。 )
    [0044] 第 3図の結果から、 カラムに吸着された 32 —ミクロ グロプリンの総量は 0. 049^であり、 固定化抗体 Ί ^に対して 0. Ί Ί ^の 32 —ミクログロブリンが吸着 されたことになる。
    [0045] 実 施 例 3
    [0046] 9原子の長さのスぺーサー （― O C H 2 C H ( 0 H ) C H2 N H ( CH2 ) 4 一〉 を介してホルミル基を導入 したセルロースビーズ （ "ホルミル♦ セル口ファイン" チッソ社製） 2. 8 と、 実施例 1および 2で用いた市
    [0047] 販抗 · ヒ 卜 32 —ミクログロプリンモノクローナル抗体
    [0048] 2Λ¾を、 のリン酸カリゥム緩衝液 （ Ρ Η 7. 0〉 中 で混合し、 4で 2時間反応後ジメチルァミンボランで還
    [0049] 元しつつ、 さらに Ί夜反応させることにより、 担体
    [0050] あたり 0. 54Λ¾の抗体が固定化されたビーズを調製し た。 未反応のホルミル基は Trisのァミノ基と反応させブ
    [0051] ロックした。
    [0052] このビーズ 2, Ί (抗体量'として Ί . を小型 のカラムに充塡し、 iS2 —ミクログロブリンを添加した 健常者血液 1 0««を、 Ί /minの流速で 2時間循環させ ' た。 適当な時間に少量の血液を分取し、 血中の 32 —ミ クログロプリン （ iS^ m ) 量を測定した結果を第 4図
    [0053] ( a) に示す。 循環開始後 1 0分以内に吸着は完了し、 吸着量は用いた抗体量の約 Ί / Ί 0にあたる Ί 0ひ J« g であった。
    [0054] このカラムを Ί Mグリシン一塩酸緩衝液 （ P H 2 , 8》 で洗浄した後、 もう Ί度同じ循環実験を行なったところ、 第 4図 （ b〉 に示すように 1回目と同等以上の吸着が見 られ、 カラムの再生が可能であった。 抗体を固定化して ' いないセルロースビーズ抗体のみを用いたコン卜ロール 実験 （第 4図 （ c ) ) では吸着はほとんど見られなかつ た。 産業上の利用可能性
    [0055] 以上のように、 本発明のカラムは血液中の |3 2 —ミク ログ口プリンを特異的に吸着♦除去することができるた め、 透析患者にみられる手根管症候群などのアミロイド 一シスや骨障害などの合併症の予防♦治療に極めて有用
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1 . 抗 /32 —ミクログロブリン抗体を不溶性担体に固 定化してなる 32 —ミクログロプリン除去カラム。
    2. 抗体がモノクローナル抗体である請求の範囲第 Ί 項記載のカラム。
    3. 血液透析器と、 抗 32 —ミクログロプリン抗体を 不溶性担体に固定化してなる 32 —ミクログロプリン除 去カラムとを直列または並列に連結してなる血液透析シ ステム。
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    US4180383A|1979-12-25|Chamber holder for immobilized immunoadsorbent
    JP2953782B2|1999-09-27|治療用抗体断片
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    US4824432A|1989-04-25|Method for treating AIDS and other immune deficiencies and immune disorders
    DK2021025T3|2016-12-12|A method and means for the treatment of inflammatory bowel disease
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    US4737544A|1988-04-12|Biospecific polymers
    US4371515A|1983-02-01|Method for forming an isolated lectin-immunological conjugate
    EP0464872B1|2000-08-30|Adsorbent and process for preparing the same
    Yagi et al.1963|The Presence of the Ragweed-Binding Antibodies in the β2A-, β2M-and γ-Globulins of the Sensitive Individuals
    Kochwa et al.1964|Immunochemical studies of the Rh system: I. Isolation and characterization of antibodies
    CA1088007A|1980-10-21|Materiau a caractere cationique, capable de fixer de facon reversible, des macromolecules biologiques, procedes de preparation et application
    US4493793A|1985-01-15|Soluble immunoassay reagent comprising lectin covalently bonded to reactive component
    Chase1984|Affinity separations utilising immobilised monoclonal antibodies—a new tool for the biochemical engineer
    Ankel et al.1973|Antiviral effect of interferon covalently bound to sepharose
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    DE3687751T2|1993-05-27|
    DE3687751D1|1993-03-25|
    US4770774A|1988-09-13|
    JPH06104122B1|1994-12-21|
    EP0236509B1|1993-02-10|
    EP0236509A4|1989-05-30|
    EP0236509A1|1987-09-16|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPS5437821A|1977-08-29|1979-03-20|Seikagaku Kogyo Co Ltd|Blood cells sensitized to antibody against anti-beta2-microglobulin of man, their preparation and determination of beta2-microglobulin of man|WO1997027889A1|1996-01-31|1997-08-07|Kaneka Corporation|Adsorbent for disease-related factors in body fluids, method of elimination by adsorption, body fluid purifier, and apparatus for purifying body fluids|
    US7935252B2|2003-09-12|2011-05-03|Affiris Forschungs-Und Entwicklungs Gmbh|Methods of treating Alzheimer's Disease with an apheresis device|
    US9409146B2|2002-12-19|2016-08-09|New York University|Method for treating amyloid disease|US3669878A|1968-12-02|1972-06-13|Health Education And Welfare U|Treatment of dialysate solution for removal of urea|
    JPS5530652A|1978-08-28|1980-03-04|Seikagaku Kogyo Co Ltd|Latex sensitive to antibody of human beta2-microglobulin for quantitizing human beta2-microglobulin and its composite|
    US4257884A|1979-04-17|1981-03-24|Damon Corporation|Chromatography|
    JPS5693046A|1979-11-20|1981-07-28|Fujirebio Inc|Determination of beta2-microglobulin by enzime immunity measuring method|
    US4321192A|1980-01-10|1982-03-23|Ionics Incorporated|Fractionation of protein mixtures by salt addition followed by dialysis treatment|
    US4329152A|1980-10-06|1982-05-11|International Lead Zinc Research Organization, Inc.|Determination of β2 -microglobulin in human urine and serum by latex immunoassay|
    DE3206729A1|1982-02-25|1983-09-01|Behringwerke Ag|Immunologisches agglutinationsverfahren|US5073265A|1987-02-27|1991-12-17|Johnson Richard J|Methods of manufacturing nucleophilic material modified for improved biocompatibility|
    EP0319144A1|1987-11-06|1989-06-07|Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha|Adsorbent of beta 2-microglobulin|
    ES2048191T3|1987-12-11|1994-03-16|Akzo Nv|Membrana de dialisis biocompatible a base de celulosa con adsorcion incrementada de beta-2-microglobulina.|
    US5085779A|1989-06-07|1992-02-04|J. T. Baker, Inc.|Polyethyleneimine matrixes for affinity chromatography|
    US5092992A|1989-06-07|1992-03-03|J. T. Baker Inc.|Polyethyleneimine matrixes for affinity chromatography|
    US20020164818A1|1995-05-23|2002-11-07|Gruber Karl F.|Mass spectrometric immunoassay analysis of specific proteins and variants present in various biological fluids|
    US6878269B2|1996-01-31|2005-04-12|Kaneka Corporation|Device for body fluid purification and system for body fluid purification|
    FR2785200B1|1998-10-30|2001-03-30|Centre Nat Rech Scient|Utilisation d'un gel adsorbant pour eliminer et purifier lesbiomolecules|
    US6659289B1|1998-12-24|2003-12-09|Toray Industries, Inc.|Hemocathartic column for purifying blood|
    ES2445799T3|1999-06-01|2014-03-05|Janssen Alzheimer Immunotherapy|Determinación de la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para la enfermedad de Alzheimer|
    US8865172B2|2000-05-08|2014-10-21|Advanced Extravascular Systems, Inc.|Method for reducing the number of unwanted molecules in bodily fluids|
    EP1315551B1|1999-06-03|2015-11-04|Advanced Extravascular Systems|One step removal of unwanted molecules from circulating blood|
    CA2505921A1|2002-11-12|2004-05-27|Becton, Dickinson And Company|Diagnosis of sepsis or sirs using biomarker profiles|
    WO2005063335A2|2003-12-30|2005-07-14|Statens Serum Institut|MONOCLONAL DES-LYS58-β2-MICROGLOBULIN ANTIBODIES FOR MEASUREMENT AND MANAGEMENT OF HEMODIALYSIS COMPLICATIONS|
    EP1869463A4|2005-04-15|2010-05-05|Becton Dickinson Co|Diagnosis of sepsis|
    AT502691A1|2005-10-24|2007-05-15|Univ Fuer Weiterbildung Krems|Extrakorporales blut- oder plasmareinigungssystem|
    WO2009123737A2|2008-04-03|2009-10-08|Becton, Dickinson And Company|Advanced detection of sepsis|
    EP2488228A4|2009-10-18|2018-03-21|Glycorex AB|Method and product for blood treatment and purification|
    EP3192806A1|2016-01-13|2017-07-19|Affiris AG|Alpha chain of the high-affinity ige receptor |
    DE102017210134A1|2016-12-15|2018-06-21|Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh|System zur extrakorporalen Blutbehandlung, Behandlungsvorrichtung, Kit und Verfahren zum Betreiben eines Systems zur extrakorporalen Blutbehandlung|
    DE102017131192A1|2017-12-22|2019-06-27|Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh|Pufferlösung zur Reduzierung des Kohlendioxidgehaltes in extrakorporalem Blut|
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP60/207250||1985-09-19||
    JP20725085||1985-09-19||JP61504911A| JPH06104122B1|1985-09-19|1986-09-18||
    DE8686905431A| DE3687751D1|1985-09-19|1986-09-18|Kolonne zum entfernen von beta-2-mikroglobulin.|
    DE8686905431T| DE3687751T2|1985-09-19|1986-09-18|Kolonne zum entfernen von beta-2-mikroglobulin.|
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